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      延期治疗对照在医疗器械临床试验中的应用

       平行对照设计是医疗器械临床试验最常用的一种设计类型。随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡,保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息,避免了选择偏倚和评价偏倚,被认为可提供高等级的科学证据,通常被优先考虑。然而,医疗器械临床试验中常见的对照方式均具有一定局限性,基于此,本文详细介绍了延期治疗对照方式及其应用。   常见对照方式及其局限性   平行对照设计的一个核心要素就是对照方式的选择。对照包括阳性对照和安慰对照(如假处理对照、假手术对照等)。阳性对照需采用在拟定的临床试验条件下疗效肯定的已上市器械或公认的标准治疗方法。   对于治疗类产品,选择阳性对照时,优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品,可选用尽可能相似的产品作为阳性对照,其次可考虑标准治疗方法。例如,人工颈椎间盘假体开展临床试验时,如因合理理由不能采用已上市同类产品,可选择临床广泛使用的、对相应适应症的疗效已得到证实并被公认的产品。又如,治疗良性前列腺增生的设备在没有同类产品上市的情形下,可采用良性前列腺增生症的标准治疗方法(经尿道前列腺电汽化术)作为对照。标准治疗方法包括多种情形,例如,对于部分临床上尚无有效治疗方法的疾病,其标准治疗方法可为对症支持治疗。   在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时,若试验器械的疗效存在安慰效应,试验设计需考虑安慰对照,此时,尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认,试验设计可根据具体情形,考虑标准治疗方法对照或安慰对照。   对于某些医疗器械,上述常见对照方式的可行性受到器械固有特征的挑战。有些试验器械尚无相同或相似的已上市产品,或者无相应的标准治疗方法,或者虽有标准治疗但实施过程中存在较大的伦理问题,或者即使有同类对照产品但由于可行性原因难以获得,且这些试验器械在干预过程中会产生明显的治疗作用,无法采用安慰对照。若采用空白对照又面临较大的伦理问题。若选择单组目标值法则可能遇到目标值无法合理定义的情况。   针对上述存在的问题,若要设计科学、可行、符合伦理的临床试验可以考虑采用延期治疗对照的方法。   延期治疗对照   试验组和对照组受试者在试验期间均接受相同的干预措施,但两组间受试者接受干预的开始时间不一致。试验组受试者随机后按照方案的要求接受干预,而对照组受试者则需要间隔一段时间后再按照方案的要求接受与试验组相同的干预。在间隔期内,对照组不给任何处理,仅对他们进行观察、记录结果,并将其与试验组的效应进行比较。这个时间间隔通常是主要评价指标的观察周期。这种对照方式则称为“延期治疗对照”。   延期治疗对照不同于安慰剂对照、空白对照、假处理对照、假手术对照。因为延期治疗对照的两组间受试者最终都接受了相同的干预,有效避免了上述对照方式使用过程中存在的伦理问题。同时,由于对照组存在一个治疗空白期,在条件允许的情况下,对照组还可以进行自身前后治疗数据比较分析。此外,当发现试验组干预的风险大于受益时还可以及时终止试验,以降低接受高风险干预的受试者数。   不过,在延期治疗对照中,对照组成员在试验第一阶段未得到任何治疗,可能造成不良后果,应用时需特别谨慎。因此,延期治疗对照不能用于急、重或有较重器质性病变的患者,仅用于病情轻、稳定,即使不给任何治疗也不会导致病情恶化的疾病,否则将产生严重的伦理问题。   在延期治疗对照中,对照组延期治疗时间的长短取决于是否可以在这段时间内观察到疾病发生变化或治疗是否产生效果。如果疗效评估需要较长的时间才能完成,则该对照方式可能不具有可行性。   多数情况下延期治疗对照用于病情稳定的慢性疾病,而这些受试者大多会服用相关药物,此时需要考虑既往药物产生的滞留效应。必要时,可以在两组受试者分组前设置一个药物洗脱期,以降低该干扰因素的影响。   采用该对照方式时,对照组受试者在延期时间段内病情可能加重,或者不适症状反复出现,从而使其依从性下降,导致试验失败的概率升高。必要时,可以采用试验组和对照组比例不相等的设计,以降低伦理问题和依从性问题。   由于延期治疗对照在试验第一阶段类似于空白对照,此时临床试验应采用优效性检验。但需要注意的是,以往医疗器械临床试验采用优效性检验时,出于方便常常将优效界值设置为0。如果此时优效界值依旧设置为0,则需要谨慎考虑是否具有临床意义。此外,由于试验组的治疗作用十分明显,统计分析时最好设置有效性及安全性的可接受标准。   延期治疗对照的应用   以一款治疗帕金森病的脑起搏器为例,其临床试验采用前瞻性、多中心、非盲态、随机对照的方式在15家中心开始临床试验。试验组与对照组的受试者比例为3:1,最终试验组入组101人,对照组入组35人。试验组受试者植入设备后立即开始电刺激干预,而对照组受试者植入设备后需要在术后第90天才开始电刺激干预。通过比较第90天进行左旋多巴药物刺激后,试验组和对照组的无运动障碍或无烦扰性运动障碍持续时间以判断设备的临床价值。   试验前,试验组的无运动障碍持续时间6.7±3.1小时,对照组为7.4±2.5小时,两组间数据差异无统计学意义。第90天,试验试验组的无运动障碍持续时间11.2±4.5小时,对照组为8.9±2.9小时,相较于基线,试验组增加量为4.27小时,对照组增加量为1.77小时,两组间数据差异有统计学意义,说明设备对改善帕金森病症状有很好的作用。   术后随访1年,试验组58.4%(59/101)的受试者共发生144例不良事件,对照组45.7%(16/35)的受试者共发生25例不良事件。与对照组相比,试验组90天内不良事件的发生率无显著差异。   综上,根据临床试验目的和试验产品的特点,选择合适的对照方式将有助于验证临床试验的科学性,使其更好地评价试验产品的临床价值。   (作者单位:南京汇通医疗技术有限公司)


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